Мекинист (табл. п. плен. о. 2 мг № 30) Новартис Фарма АГ Швейцария ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А Италия в аптеках города Нижних Cерег
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-002945 |
|
Дата регистрации: Дата переоформления |
06.04.2015 11.05.2018 |
|
Дата окончания действия регистрационного удостоверения: |
06.04.2020 |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Новартис Фарма АГ - Швейцария |
|
Производитель: |
|
|
Торговое наименование |
Мекинист |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Траметиниб |
Упаковки:
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| таблетки покрытые пленочной оболочкой | 2 мг | 2 года; после вскрытия - 30 сут (при температуре не выше 30 град.) | При температуре 2-8 град, в оригинальной упаковке |
|
|||
| таблетки покрытые пленочной оболочкой | 0.5 мг | 2 года; после вскрытия - 30 сут (при температуре не выше 30 град.) | При температуре 2-8 град, в оригинальной упаковке |
|
|||
Производитель:
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Выпускающий контроль качества | Глаксо Вэллком С.А. | Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain | Испания |
| 2 | Выпускающий контроль качества | Общество с ограниченной ответственностью "СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД" (ООО "СКОПИНФАРМ") | 391800, Рязанская область, Скопинский район, Успенское сельское поселение, севернее с. Успенское | Россия |
| 3 | Производитель (готовой ЛФ) | ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А. | Strada Provinciale Asolana 90, San Polo di Torrile Parma 43056, Italy | Италия |
| 4 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Глаксо Вэллком С.А. | Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain | Испания |
| 5 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Глаксо Вэллком С.А. | Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain | Испания |
| 6 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Общество с ограниченной ответственностью "СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД" (ООО "СКОПИНФАРМ") | 391800, Рязанская область, Скопинский район, Успенское сельское поселение, севернее с. Успенское | Россия |
Мекинист® (Mekinist)
Действующее вещество Траметиниб
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор
АТХ:
L.01.X.E.25 Траметиниб
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: траметиниба диметилсульфокснд (в пересчете на траметиниб) - 0,5635/2,2540 мг (0,5/2,0 мг);
вспомогательные вещества: маннитол - 95,47/106,95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 36,25/41,25 мг, гипромеллоза 2910 - 7,25/8,25 мг, кроскармеллоза натрия - 4,35/4,95 мг, натрия лаурил сульфат - 0,017/0,068 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,010/0,040 мг, магния стеарат - 1,09/1,24 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай желтый 03В120006 (гипромеллоза - 63,00%, титана диоксид - 28,00%, макрогол-400 - 7,00%, краситель железа оксид желтый - 2,00%) - 4,35/0 мг; Опадрай розовый YS-1-14762-A (гипромеллоза - 59,00%, титана диоксид - 31,04 %, макрогол-400 - 8,00%, полисорбат-80 - 1,00%, краситель железа оксид красный - 0,96%) - 0/4,95 мг.
Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "TFC" - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "HMJ" - на другой.
Фармакодинамика:
Механизм действия
Монотерапия
Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.
Комбинация с дабрафенибом
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена BRAF (как "дикого" типа, так и V600), а также киназ С-Raf "дикого" типа. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток.
Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом.
Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Фармакодинамика
Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.
У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза).
Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.
Фармакокинетика:
Всасывание
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Сmах) после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе.
После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг х ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8).
Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmах и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.
Распределение
Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060 л.
Метаболизм
По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е., карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.
Выведение
Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.
После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным периодом полувыведения.
Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0,1% выведенной почками дозы.
Комбинация с дабрафенибом
Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения Сmах и AUC не являются клинически значимыми.
Фармакокинетика в особых случаях
Дети
Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого возраста
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.
Пол/масса тела
По данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приема внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.
Раса/этническая принадлежность
Недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.
Пациенты с нарушением функции почек
Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба.
Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах).
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени.
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Показания:
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Мекинист® в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Препарат Мекинист® не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия при меланоме
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
Противопоказания:
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
- Окклюзия вен сетчатки (ОВС).
- Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.
С осторожностью:
Препарат Мекинист® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.
Беременность и лактация:
Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Резюме рисков
В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Нет данных по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при концентрации траметиниба в 0,3 и 1,8 раз превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сут, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантаиионных потерь. У животных другого вида отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.
Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.
Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко.
Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудное молоко.
Контрацепция
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема препарата Мекинист®.
В случае применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом или в монотерапии во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом возраста, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции, такие как барьерные методы.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Мекинист® на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Препарат Мекинист® может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Мекинист® должен проводить врач, имеющий опыт применении противоопухолевых препаратов.
Препарат принимают внутрь.
Перед началом применения препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабарафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. При применении препарата Мекиниств комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Мекинист®1 составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.
Таблетку препарата Мекинист® следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Мекинист® рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.
При пропуске приема очередной дозы препарата Мекинист® пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.
Коррекция дозы
Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1 и таблицу 2).
Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист®
|
Уровень дозы |
Доза препарата Мекинист® |
|
Начальная доза |
2 мг 1 раз в сутки |
|
1-е снижение дозы |
1,5 мг 1 раз в сутки |
|
2-е снижение дозы |
1 мг 1 раз в сутки |
Снижение дозы препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано.
Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист® в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций
|
Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* |
Коррекция дозы
|
|
Степень 1 или степень 2 (переносимые) |
Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями. |
|
Степень 2 (непереносимые) или степень 3 |
Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
|
Степень 4 |
Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0
После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата Мекинист® по той же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата Мекинист® не должна превышать 2 мг/сут.
В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.
Коррекция дозы только препарата Мекипист® необходима в случае развития следующих состояний:
- снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);
- окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);
- пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
Прием препарата Мекинист® следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания").
При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Мекинист® в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния.
Следует полностью отменить прием препарата Мекинист® в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.
Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)
В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Мекинист® (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Мекинист® следует немедленно прекратить (см. раздел "Противопоказания").
В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется (см. раздел "Особые указания").
В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Мекинист® следует проводить по описанной ниже схеме (см. таблицу 3).
Таблица 3. Схема коррекция дозы препарата Мекинист® при развитии ОПЭС
|
ОПЭС 1 степени |
Продолжить лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС - следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом Мекинист® приостановить на период до 3 недель. |
|
ОПЭС 2-3 степени |
Приостановить лечение препаратом Мекинист® на период до 3 недель. |
|
ОПЭС 2-3 степени, которая улучшается до 0-1 степени ОПЭС в течение 3 недель |
Возобновить прием препарата Мекинист® в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг). У пациентов, принимающих препарат Мекинист® в дозе 1 мг в сутки, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. |
|
ОПЭС 2-3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель |
Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист®. |
Пневмония и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
Следует отменить лечение препаратом Мекинист® у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить
Примечание: перед применением лабрафениба следует ознакомиться с разделом "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией печени.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.
Побочные эффекты:
Данные клинических исследований
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Монотерапия препаратом Мекинист®
Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с метастатической меланомой. Наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями (HP) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.
В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных явлений (НЯ), как диарея и кожная сыпь.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (< 1/10000).
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
|
|
Часто: |
фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Часто: |
анемия. |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
Нечасто: |
гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышенные активности "печеночных" ферментов и нарушение зрения. |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|
|
Часто: |
обезвоживание. |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
|
|
Часто: |
нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения. |
|
Нечасто: |
хориоретинопатия, ОВС, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки. |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
|
Часто: |
дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия. |
|
Нечасто: |
сердечная недостаточность. |
|
Нарушения со стороны сосудов |
|
|
Очень часто: |
артериальная гипертензия, кровотечение. Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. |
|
Часто: |
лимфатический отек. |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
Очень часто: |
кашель, одышка. |
|
Часто: |
носовое кровотечение, пневмонит. |
|
Нечасто: |
ИБЛ. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Очень часто: |
диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту. |
|
Часто: |
стоматит. |
|
Нечасто: |
перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Очень часто: |
сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция. |
|
Часто: |
шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
|
|
|
Часто: |
повышение активности креатинфосфокиназы в крови. |
|
Нечасто: |
рабдомиолиз. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
|
|
Очень часто: |
повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка. |
|
Часто: |
отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения. |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
|
|
Часто: |
повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ). |
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом
Оценку безопасности терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках двух клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми НЯ (≥20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, кожная сыпь, артралгия, артериальная гипертензия, рвота, периферические отеки и кашель.
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
|
Классификация частоты |
||
|
|
МЕК115306 (COMBI- d) n =209 |
Объединенные данные МЕК 115306 и МЕК116513n=559 |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
||
|
Инфекции мочевыводящих путей |
очень часто |
часто |
|
Назофарингит |
очень часто |
очень часто |
|
Панникулит |
часто |
часто |
|
Фолликулит |
часто |
часто |
|
Паронихия |
часто |
часто |
|
Пустулезная сыпь |
часто |
часто |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
||
|
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), включая собственно ПКРК, рак in situ(болезнь Боуэна) и кератоакантома |
часто |
часто |
|
Папиллома, в том числе папиллома кожи |
часто |
часто |
|
Себорейный кератоз |
часто |
часто |
|
Акрохордон (мягкая бородавка) |
часто |
нечасто |
|
Новый очаг первичной меланомы |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
||
|
Нейтропения |
очень часто |
часто |
|
Анемия |
часто |
часто |
|
Тромбоцитопения |
часто |
часто |
|
Лейкопения |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
||
|
Гиперчувствительность |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
||
|
Ухудшение аппетита |
очень часто |
очень часто |
|
Обезвоживание |
часто |
часто |
|
Гипергликемия |
часто |
часто |
|
Гипонатриемия |
часто |
часто |
|
Гипофосфатемия |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
||
|
Головная боль |
очень часто |
очень часто |
|
Головокружение |
очень часто |
очень часто |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
||
|
Нечеткость зрения |
часто |
часто |
|
Нарушение зрения |
часто |
часто |
|
Хориоретинопатия |
нечасто |
нечасто |
|
Увеит |
нечасто |
нечасто |
|
Отслойка сетчатки |
нечасто |
нечасто |
|
Периорбитальный отек |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны сердца |
||
|
Уменьшение фракции выброса |
часто |
часто |
|
Брадикардия |
часто |
часто |
|
Дисфункция левого желудочка |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Сердечная недостаточность |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны сосудов |
||
|
Артериальная гипертензия |
очень часто |
очень часто |
|
Кровотечение1 |
очень часто |
очень часто |
|
Артериальная гипотензия |
часто |
часто |
|
Лимфатический отек |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||
|
Кашель |
очень часто |
очень часто |
|
Одышка |
часто |
часто |
|
Пневмонит |
нечасто |
нечасто |
|
ИБЛ |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны пищеварительной системы |
||
|
Боль в животе |
очень часто |
очень часто |
|
Запор |
очень часто |
очень часто |
|
Диарея |
очень часто |
очень часто |
|
Тошнота |
очень часто |
очень часто |
|
Рвота |
очень часто |
очень часто |
|
Сухость во рту |
часто |
часто |
|
Стоматит |
часто |
часто |
|
Панкреатит |
нечасто |
нечасто |
|
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Колит |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||
|
Сухость кожи |
очень часто |
очень часто |
|
Кожный зуд |
очень часто |
очень часто |
|
Кожная сыпь |
очень часто |
очень часто |
|
Акнеформный дерматит |
очень часто |
очень часто |
|
Эритема |
часто |
часто |
|
Актинический кератоз |
часто |
часто |
|
Ночная потливость |
часто |
часто |
|
Гиперкератоз |
часто |
часто |
|
Алопеция |
часто |
часто |
|
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
часто |
часто |
|
Гипергидроз |
часто |
часто |
|
Повреждения кожи |
часто |
часто |
|
Панникулит |
часто |
часто |
|
Поверхностные трещины на коже |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
||
|
Артралгия |
очень часто |
очень часто |
|
Миалгия |
очень часто |
очень часто |
|
Боль в конечностях |
очень часто |
очень часто |
|
Мышечный спазм |
часто |
часто |
|
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
часто |
часто |
|
Рабдомиолиз |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
||
|
Почечная недостаточность |
нечасто |
часто |
|
Нефрит |
нечасто |
нечасто |
|
Острая почечная недостаточность |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
||
|
Повышенная утомляемость |
очень часто |
очень часто |
|
Периферический отек |
очень часто |
очень часто |
|
Лихорадка |
очень часто |
очень часто |
|
Озноб |
очень часто |
очень часто |
|
Астения |
очень часто |
очень часто |
|
Воспаление слизистых оболочек |
часто |
часто |
|
Гриппоподобный синдром |
часто |
часто |
|
Отек лица |
часто |
часто |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
||
|
Повышение активности АЛТ |
очень часто |
очень часто |
|
Повышение активности ACT |
очень часто |
очень часто |
|
Повышение активности ЩФ в крови |
часто |
часто |
|
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) |
часто |
часто |
1 - В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом.
Адъювантная терапия меланомы
Безопасность адъювантной терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов после хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E.
У пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг 1 раз в день в комбинации с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день, наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были (>20%): лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, кожная сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия.
В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения НЛР или клинически значимых явлений 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой ≥2%, зарегистрированные при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом.
НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом (m=435) в адъювантной терапии меланомы с мутацией гена BRAF V600
|
Все степени тяжести,% |
3 и 4 степени тяжести,% |
Классификация частоты |
||
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
||||
|
Назофарингит (в том числе фарингит) |
12 |
|||
| Мекинист (табл. п. плен. о. 2 мг № 30) Новартис Фарма АГ Швейцария ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А Италия |
|---|
